Nature Aging：孫瑩璞/楊慶嶺團隊揭示卵巢較早衰老的新機制，並發現治療藥物

卵巢衰老嚴重影響女性生育力和內分泌功能，35歲之後卵巢卵泡數量和卵子品質明顯下降，隨年齡增長，自然妊娠和輔助生殖技術治療的成功率均顯著下降。

卵巢功能壽命取決於女性出生時不可再生的卵巢卵泡儲備的多少，以及這種儲備在絕經後耗盡的速度。卵巢比大多數組織器官衰老的更早，但其潛在機制目前仍不清楚。

2023年12月21日，來自鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心的孫瑩璞教授團隊聯合楊慶嶺副研究員團隊在 Nature Aging 雜誌線上發表題為“NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging”的研究論文。

該研究發現中年卵巢中炎症誘導的CD38積累會導致NAD+水準下降，而敲除CD38 可延緩小鼠的卵巢衰老並延長生育能力。

首先，研究人員收集了2月齡和8月齡小鼠卵巢、肝臟、肌肉、大腦、心臟、腎臟、肺臟並進行轉錄組測序，發現8月齡卵巢中與衰老相關分泌表型（SASP）、細胞週期、炎症、DNA修復通路相關的基因變化最顯著，mRNA和蛋白水準證實，與2月齡相比8月齡卵巢P16，P21等衰老標誌分子和炎症因數表達顯著上調，提示卵巢衰老早於其他器官。

研究人員進一步實驗發現8月齡小鼠的卵巢CD38表達明顯升高，而NAD+合成與消耗通路上其他關鍵酶的表達水準沒有明顯改變。8月齡卵巢中CD38酶活性較年輕小鼠也顯著升高，NAD+含量顯著下降，而其他組織在8月齡小鼠中較年輕小鼠未見上述表達改變。該研究還收集了輸卵管因素導致不孕患者年輕（20-25歲）和中年女性（＞35歲）的卵泡液，並發現中年女性卵巢儲備顯著下降，而卵泡液細胞中Cd38和炎症相關基因的表達明顯升高，提示卵巢衰老和CD38表達升高在人和小鼠中可能存在相同的調控機制。

接下來，研究人員構建了CD38基因敲除鼠，發現CD38的敲除可以增加各年齡階段卵巢NAD+水準、提高血清AMH水準、增加卵巢儲備和產仔能力。通過對2月齡野生型和12月齡野生型和CD38-/-小鼠卵巢進行全卵巢轉錄組（Bulk RNA-Seq）和單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）發現，老年CD38-/-小鼠卵巢基因整體轉錄水準趨向更年輕化，CD38敲除可改變與衰老相關轉錄因數的表達並增加老齡卵巢內各細胞類型之間的通訊。

最後，研究人員發現用CD38 小分子抑制劑78c處理中年小鼠可提高卵巢NAD+水準，並改善卵母細胞質量提以及提高生育力。

總而言之，本研究從分子層面鑒定出卵巢衰老早於其他器官，表現為炎症通路基因表達上調。炎症可誘導NADase CD38表達上調，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 水準顯著下降，調節卵巢衰老。CD38基因敲除可延緩小鼠卵巢衰老、並提高生育力；此外，利用CD38 小分子抑制劑78c處理中年小鼠可提高卵巢NAD+水準，改善卵母細胞質量提高，提高生育力。該研究結果揭示了卵巢較早衰老的分子機制，為延緩中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潛在的治療靶點。

孫瑩璞教授和楊慶嶺副研究員為該論文的通訊作者。楊慶嶺副研究員、碩士研究生陳雯慧為共同第一作者。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s43587-023-00532-9