【國立陽明交通大學 許翱麟教授】–解碼長壽基因的科學家華人代表
內容摘自台中新聞 記者 玉女報導
解碼長壽基因的科學家華人代表
科研團隊尋找能夠控制生命時鐘的基因，揭開了HSF1及HSB1蛋白延緩老化並延長壽命的分子機制，成果榮登國際頂尖期刊《科學前沿》
Heat shock factor–1 (HSF-1) is a master regulator of stress responses across taxa. Overexpression of HSF-1 or genetic ablation of its conserved negative regulator, heat shock factor binding protein 1 (HSB-1), results in robust life-span extension in Caenorhabditis elegans. Here, we found that increased HSF-1 activity elevates histone H4 levels in somatic tissues during development, while knockdown of H4 completely suppresses HSF-1–mediated longevity. Moreover, overexpression of H4 is sufficient to extend life span. Ablation of HSB-1 induces an H4-dependent increase in micrococcal nuclease protection of both nuclear chromatin and mitochondrial DNA (mtDNA), which consequently results in reduced transcription of mtDNA-encoded complex IV genes, decreased respiratory capacity, and a mitochondrial unfolded protein response–dependent life-span extension. Collectively, our findings reveal a previously unknown role of HSB-1/HSF-1 signaling in modulation of mitochondrial function via mediating histone H4-dependent regulation of mtDNA gene expression and concomitantly acting as a determinant of organismal longevity.
遠古時期，長生不老就是古代君王嚮往的夢想，秦朝有徐福入海，尋找長生不老之藥，戰國時期開始有煉仙丹術，一直到唐朝，煉丹之術進入全盛時期，藥王孫思邈更是被封為煉丹大師，每朝的皇帝不在不為尋找長壽的秘密尋方設法。直至今日，我們仍舊在追尋青春永駐和永保活力。可見不論是對古代的「長生不老」，或是現今「老而不衰」的追求，都是我們這些肉眼凡胎千年不變的祈願。
因為科技的發展進步、醫療以及研究方法的躍進，科學家可以嘗試以各種角度去解析尋找延長壽命的方法，不管是飲食保健，營養素攝取或是生活環境的改善，到近期很流行的身心靈課程探索，藉以釋放生活工作中的各種壓力，無疑都是希望能活得更長壽，更有品質。科學家也嘗試找尋「長壽因子」來企圖實現「壽比南山」，而或許長壽的秘密就藏在我們自己的身體裡。
線蟲中發現延長壽命基因
長壽基因有重大發現！中國醫藥大學老化醫學研究中心許翺麟教授帶領科研團隊尋找能夠控制生命時鐘的基因，揭開了HSF1及HSB1蛋白延緩老化並延長壽命的分子機制；此研究成果榮登國際頂尖期刊《科學前沿》，引發追求青春永駐人們的高度關注。 不僅如此，許翺麟教授團隊還提供了一個作為未來開發抗老藥物的極佳標的；未來若能開發有效的HSB1蛋白的抑制劑，將有可能發展成為抗老化的新策略，有效延長人類的『健康壽命』（healthspan）。 中國醫藥大學老化醫學研究中心許翺麟教授團隊發表的研究成果名稱：「HSB-1/HSF-1 pathway modulates histone H4 in mitochondria to control mtDNA transcription and longevity」；於10月21日刊登在最新一期《科學前沿》Science Advances期刊之中。《科學前沿》是由發行科學《Science》的美國科學促進會（AAAS）所出版的國際知名頂級期刊，刊登所有不同科學領域最新穎之突破性研究論文，學術地位僅次於Nature及Science。 許翺麟教授表示，過去十六年來，其研究團隊一直致力於尋找能夠控制生命時鐘，影響動物及人類老化速度的長壽基因及老化基因。試圖了解這些基因如何在細胞及分子層次上去達成其調控個體老化的速度的作用。科研團隊發現，揭開了長壽基因延HSF1如何延緩老化，以及其尚不為人知的分子機轉；許翺麟教授說，我們發現到當HSF1的抑制蛋白HSB1被剔除時，老化速度會顯著延緩同時動物壽命也會顯著增加，這些動物的細胞中之組蛋白Histone H4表現量比一般更高。引人趣的是，組蛋白Histone H4為構成細胞核中核仁小體（nucleosome）的主要成份之一，因此一般認為只會出現在細胞核中。
熱休克因子 - 1 (HSF-1) 是跨類群應激反應的主要調節因子。 HSF-1 的過表達或其保守的負調節因子、熱休克因子結合蛋白 1 (HSB-1) 的基因消融導致秀麗隱桿線蟲的壽命大幅延長。 在這裡，我們發現增加的 HSF-1 活性會在發育過程中提高體細胞組織中的組蛋白 H4 水平，而 H4 的敲低會完全抑制 HSF-1 介導的壽命。 此外，H4 的過度表達足以延長壽命。 HSB-1 的消融誘導 H4 依賴性增加核染色質和線粒體 DNA (mtDNA) 的微球菌核酸酶保護，從而導致 mtDNA 編碼的複雜 IV 基因轉錄減少、呼吸能力降低和線粒體未折疊蛋白反應 –依賴壽命延長。 總的來說，我們的研究結果揭示了 HSB-1/HSF-1 信號通過介導組蛋白 H4 依賴性 mtDNA 基因表達調節並同時作為生物體壽命的決定因素來調節線粒體功能的先前未知的作用。 然而，許翺麟教授團隊進一步發現，在這些長壽動物的細胞中，組蛋白H4竟然會轉移出現在粒線體中，並且與粒線體中粒線體DNA（mtDNA）結合，並調控mtDNA的基因表現，進而影響粒線體功能；HSF1/HSB1等長壽基因也得以經由此一方式來增加細胞抵抗壓力的能力並延緩老化。 學術上，許翺麟教授研究團隊的新發現，不但進一步揭開了HSF1及HSB1蛋白延緩老化並延長壽命的分子機制，還首次提供了最新證據顯示，一般認為只會出現在細胞核中的組蛋白Histone H4，會在特定的條件下轉移到粒線體中執行完全不同的功能。在轉譯醫學之應用上，許翺麟教授團隊的研究也提供了一個作為未來開發抗老藥物的極佳標的。他期待，未來若能開發有效的HSB1蛋白的抑制劑，將有可能發展成為抗老化的新策略，有效延長人類的『健康壽命』（healthspan），幫助進入高齡化社會的國家達成『健康老化』的目標。